Medicamentos off-label e não licenciados no âmbito pediátrico: uma revisão descritiva dos últimos dez anos / Off-label and unlicensed drugs in the pediatric field: a descriptive review of the last ten years

A falta de medicamentos contendo bulas prevendo o tratamento de pacientes pediátricos representa um problema frequentemente observado em hospitais, principalmente nos setores de unidade de terapia intensiva (UTI) pediátrica e neonatais. Sabe-se que, para que um tratamento seja considerado seguro e eficaz, uma série de estudos clínicos são necessários, no entanto, relata-se um baixo número dessas pesquisas envolvendo crianças, principalmente devido a questões éticas que dificultam a condução das mesmas. Assim, poucos são os medicamentos que provam ser adequados para o tratamento desses pacientes, tornando necessário recorrer ao uso de medicamentos off-label e não licenciados. Os medicamentos são classificados como off-label quando seu uso se dá de maneira que difere de suas especificações aprovadas, por sua vez, produtos não licenciados são classificados desta forma por não possuírem aprovação para sua comercialização no país ou não possuírem comprovação de segurança e eficácia. O preparo de protocolos de estudo organizados, relato de informações aos pais e à criança de maneira clara e objetiva, aproximação entre pesquisadores e pais para o estabelecimento de uma relação de confiança e a condução das pesquisas em momentos de disponibilidade da família demonstram-se estratégias importantes para facilitar a realização dos ensaios clínicos.

The lack of medicines containing drug information leaflets considering the treatment of pediatric patients is a problem frequently observed in hospitals, especially in the pediatric and neonatal intensive care unit (ICU) sectors. It is known that, for a treatment to be considered safe and effective, a series of clinical studies are necessary; however, a low number of these studies involving children are reported, mainly due to ethical issues that make conducting them difficult. Thus, few drugs prove to be suitable for treating these patients, making it necessary to resort to using off-label and unlicensed drugs. Drugs are classified as off-label when their use differs from their approved specifications, in turn, unlicensed products are classified in this way due to not having approval for marketing in the country or do not have proof of safety and efficacy. Preparation of organized study protocols, reporting information to parents and the child in a clear and objective way, bringing researchers and parents closer to establish a relationship of trust and conducting research at moments when the family is available are important strategies to facilitate conducting clinical trials.

Epidemiologia clínica homeopática: premissas e princípios para a elaboração da pesquisa clínica em homeopatia / Homeopathic clinical epidemiology: premises and principles for elaboration of clinical research in Homeopathy

A epidemiologia clínica se ocupa da prática clínica através do estudo da variação e dos determinantes da evolução das doenças, sendo indispensáveis os seus conhecimentos para o correto desenho, planejamento e execução dos diversos tipos de estudos clínicos. Dentre os pressupostos homeopáticos, a individualização do tratamento é uma condição indispensável para se atingir a eficácia e a efetividade da terapia, necessitando um período maior de acompanhamento para que os ajustes da similitude terapêutica globalizante sejam alcançados. A epidemiologia clínica homeopática associa as premissas e princípios da epidemiologia clínica aos da episteme homeopática, com o intuito de incrementar a qualidade metodológica da pesquisa clínica sem desrespeitar a racionalidade homeopática. Nessa revisão, abordamos as premissas e os princípios da epidemiologia clínica (homeopática), destacando os aspectos fundamentais para a elaboração de estudos epidemiológicos em homeopatia para os diversos tipos de doenças, incluindo as epidemias.

Clinical epidemiology deals with clinical practice through the study of variation and the determinants of the evolution of diseases, its knowledge being indispensable for the correct design, planning and execution of the different types of clinical studies. Among the homeopathic assumptions, the individualization of treatment is an indispensable condition to reach the efficacy and effectiveness of the therapy, requiring a longer period of follow-up so that the adjustments of the globalizing therapeutic similarity are achieved. Homeopathic clinical epidemiology associates the premises and principles of clinical epidemiology with those of homeopathic episteme, with the aim of increasing the methodological quality of clinical research without disrespecting homeopathic rationality. In this review, we discuss the premises and principles of (homeopathic) clinical epidemiology, highlighting the fundamental aspects for the elaboration of epidemiological studies in homeopathy for the different types of diseases, including epidemics.

Guidelines for conducting split-mouth clinical studies in restorative dentistry / Guia para condução de estudos em boca dividida em dentistica

O desenho experimental proposto em estudos clínicos do tipo boca dividida objetivam uma aleatorização em nível local, no qual dois tratamentos são randomizados em cada um dos lados da boca. O objetivo dessa revisão foi resumir em um guia as normas para condução de estudos clínicos do tipo boca dividida na área de Dentística Restauradora. Foram selecionados estudos clínicos indexados nas bases de dados MEDLINE, PubMed e Scielo, entre 2004 e 2014, que utilizaram o critério USPHS ou FDI. O presente guia mostrou as principais características que devem ser consideradas em estudos do tipo boca dividida na área de Dentística, tais como os aspectos éticos, calculo amostral, métodos de seleção e avaliação e pacientes, como forma de facilitar e conduzir estudos clínicos. (AU)

The split-mouth design used in some clinical trials make a randomization scheme on site level where two treatments are randomly assigned to sites of one of the two halves of the mouth. The aim of this review was to summarize guidelines for conducting split-mouth clinical studies in Restorative Dentistry. This is a review performed through scientific articles published between 2004 and 2014 indexed in MEDLINE, PubMed and Scielo databases. The study evaluated USPHS and FDI criteria. The current review showed the main characteristics used in splitmouth studies presented the Restorative Dentistry literature, as ethical aspects, sample calculation, methods of selection and evaluation patients, in order to provide a guideline for clinical conduction. It showed a standard of methodologies to enable comparison among studies.(AU)

Análise crítica dos Estudos ACCORD versus SPRINT ­ Resultados e metas pressóricas / Critical analysis of ACCORD versus SPRINT trials ­ Results and blood pressure targets

A meta ideal para controle da pressão arterial tem sido amplamente discutida ao longo de décadas, sendo objetivo principal de diversos estudos. Se por um lado há os trabalhos que reforçam a importância de um controle mais rigoroso da pressão arterial para diminuir desfechos cerebrais ou cardiovasculares, de outro, aqueles que não demonstraram isso advogam a já tradicional meta da pressão arterial sistólica (PAS), inferior a 140mmHg. Tal controvérsia pode ser explicada pelo grupo de pacientes estudados, pelo maior ou menor poder estatístico do estudo, e pelos desfechos definidos como primários. Dentre esses estudos, especificamente nos pacientes com alto risco cardiovascular, destacam-se o ACCORD BP realizado somente com diabéticos e o SPRINT, realizado com pacientes de alto risco, porém sem diabetes e acidente vascular cerebral (AVC) prévio. Ambos foram ensaios clínicos randomizados e controlados, que compararam desfechos cardiovasculares ocorridos em grupos com controle intensivo da pressão arterial (PAS<120 mmHg) versus controle padrão (PAS<140 mmHg). Enquanto o estudo ACCORD BP não mostrou benefício frente ao controle intensivo, exceto pelo desfecho cerebral (um desfecho secundário), o SPRINT mostrou eventos significativamente menores nesse grupo, sendo inclusive interrompido precocemente. Além do delineamento, ambos os estudos são similares por se tratarem de pacientes de alto risco. Ao mesmo tempo, são diferentes pela exclusão de pacientes com AVC prévio e diabetes no SPRINT, enquanto pela não inclusão da insuficiência cardíaca nos desfechos primários do ACCORD BP. O objetivo desta presente revisão é justamente destacarmos esses pontos que, embora inicialmente controversos, nos permitirá concluir que metas distintas são necessárias para grupos populacionais distintos

The ideal target for blood pressure has been widely discussed for decades in several studies. If on one hand there are observational studies that reinforce the importance of a more rigorous blood pressure control to decrease cerebrovascular and cardiovascular outcomes, on the other hand, those investigations which have not shown these findings reinforce the already traditional systolic blood pressure (SBP) target of less than 140mmHg. This controversy can be explained by differences in the characteristics of patients included in the studies, the statistical power of the studies and differences in primary outcomes. Among these studies, particularly in patients with high cardiovascular risk, we highlight ACCORD BP, performed only in diabetic patients, and the SPRINT trial, carried out in high-risk patients without diabetes and no previous stroke. Both were randomized controlled trials that compared cardiovascular outcomes in patients with intensive blood pressure control (SBP<120 mmHg) versusstandard blood pressure control (SBP<140 mmHg). While the ACCORD BP study showed no benefit in intensive blood pressure control, except by stroke outcome (a secondary outcome), the SPRINT showed significantly lower events in patients randomized to intensive blood pressure control. In relation to the design, both studies are similar because they included high-risk patients. At the same time, they are different by excluding patients with previous stroke and diabetes in the SPRINT Trial, while the ACCORD BP did not include heart failure in the primary outcomes. The aim of this review is to discuss these important issues. Although controversial, both studies allow us to conclude that different goals are needed for different population subgroups.

A entrevista motivacional no Brasil: uma revisão sistemática / Motivational Interviewing in Brazil: a Sistematic Review

A entrevista motivacional (EM) é uma técnica que visa aumentar a motivação das pessoas nos processos de mudança e que vem sendo descrita pela literatura mundial de forma consistente. O presente estudo objetivou identificar os estudos que vêm sendo realizados no Brasil, bem como identificar suas principais características. Foi realizada uma busca sistemática de estudos clínicos em amostras brasileiras nos últimos dez anos e foram analisados 13 estudos. A EM no Brasil vem sendo aplicada em contextos clínicos, na maioria dos estudos em comportamentos relacionados ao uso de drogas, no formato individual e associado a outras técnicas. Alguns resultados demonstram que ela aumentou a motivação no processo de mudança, mas ainda se fazem necessários mais estudos para verificação da efetividade desta técnica no Brasil...

Motivational Interviewing (MI) is a technique that aims at increasing the motivation of people in change processes and that has been consistently described by literature. This study aimed at identifying studies that have been conducted in Brazil and identify its main features. A systematic search of clinical studies was conducted in Brazilian samples over the past decade and 13 studies were analyzed. In most studies on behaviors related to drug use, IM in Brazil has been applied in clinical settings, in the individual format, and associated with other techniques. Some results show that it increased motivation in change processes, but still more studies are needed to check the effectivenessof this technique in Brazil...

Declaración de Helsinki y sus repetidos "ajustes" - un tema fatigoso..

El texto discute de modo crítico los repetidos ajustes hechos a la Declaración de Helsinki (DH) desde su creación hasta el año 2013, algunas necesarias y otras sin necesidad aparente. A partir del 2008, después de la Asamblea Médica Mundial (AMM) anual realizada en Seúl, Corea, algunas modificaciones sustanciales en la DH empezaron a generar fuertes controversias. El presente estudio analiza especialmente los temas relacionados con el "double standard" de investigaciones y el no-compromiso de los patrocinadores de las investigaciones clínicas con los sujetos de las mismas después de terminado el ensayo, además de tratar sobre el uso excesivo del placebo en el contexto clínico internacional. Trata, además, del concepto de vulnerabilidad social relacionado con la mayoría de los pacientes participantes de estos estudios en los países periféricos. Como la más reciente reunión se llevó a cabo en Brasil, en 2013, el texto termina analizando los problemas que ocurrieron en este país con relación a las fuertes divisiones registradas entre sus dos principales entidades médicas nacionales en el sentido de aprobar (o no) los cambios, además de la posición oficial contraria del gobierno.

This text discusses, critically, the many adjustments made to the Helsinki statement (HS) from its creation to 2013, some of which are necessary and others have no evident usefulness. After 2008, after the World Medical Assembly in Seoul, Korea, some substantial modifications to the HAS started to generate strong controversies. This study analyzes, specially, the topics related to the "double standard" in research and the lack of commitment of the sponsors of the clinical research works with the subjects of the studies once the tests are finished, plus the excessive use of placebos in the international clinical context. It also approaches to the concept of social vulnerability related to most of the patients that participate in these studies in peripheral countries. As the most recent meeting took place in Brazil in 2013, the text finishes with an analysis of the problems that occurred in this country due to the strong divisions registered between its two main medical entities concerning the denial or the approval of the changes and the official position, opposite to that of the government.

O texto discute de modo crítico os repetidos ajustes feitos à Declaração de Helsinki (DH) desde sua criação até o ano 2013, algumas necessárias e outras sem necessidade aparente. A partir do 2008, depois da Assembleia Médica Mundial (AMM) anual realizada em Seul, Coréia, algumas modificações substanciais na DH começaram a gerar fortes controvérsias. O presente estudo analisa especialmente os temas relacionados com o "double standard" de investigações e o não-compromisso dos patrocinadores das investigações clínicas com os sujeitos das mesmas depois de findo o ensaio, além de tratar sobre o uso excessivo do placebo no contexto clínico internacional. Trata, ademais, do conceito de vulnerabilidade social relacionado com a maioria dos pacientes participantes destes estudos nos países periféricos. Como a mais recente reunião se levou a cabo no Brasil, em 2013, o texto termina analisando os problemas que ocorreram neste país com relação às fortes divisões registradas entre suas dois principais entidades médicas nacionais no sentido de aprovar (ou não) as mudanças, além da posição oficial contrária do governo.

Termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE): fatores que interferem na adesão / The written informed consent form (WICF): factors that interfere with acceptance

RACIONAL: O Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) aborda informações que precisam estar descritas de forma clara e de fácil compreensão, destacando riscos, possíveis benefícios e procedimentos. Atualmente discute-se a possibilidade de sujeitos de pesquisa não entenderem totalmente o texto do TCLE nem seus direitos como participantes, mesmo tendo assinado o TCLE e aderido à pesquisa. OBJETIVOS: Avaliar a legibilidade dos TCLE, bem como correlacionar a aceitação do sujeito da pesquisa com estado demográfico, fatores sociais, relação risco-benefício e nível de instrução. MÉTODOS: Análise dos dados de 793 pacientes, que foram convidados a participar de diferentes protocolos de pesquisa clínica em hospitais privados e públicos. Foram revistos os dados dos prontuários médicos para obtenção dos dados demográficos e sociais. Foram usados os Índices de Legibilidade Flesch Reading Ease e Flesch-Kincaid para avaliar o nível de legibilidade dos textos dos TCLE. RESULTADOS: A adesão dos sujeitos de pesquisa aos protocolos propostos não teve influência dos fatores demográficos e sociais, no entanto, verificou-se maior adesão entre os pacientes de instituição de tratamento público (99,7%) em comparação com instituição de tratamento privada (93,7%). A adesão foi maior entre os pacientes que participaram de protocolos com menor risco (99,73%) em comparação com os que participaram de protocolos com maior risco (81,3%). Apesar da adesão não ter tido influência do nível de escolaridade, ele foi menor ou igual a oito anos de estudo para 462 pacientes (58,26%), entre os quais 444 (96,1%) eram de instituição de tratamento público. Os índices de legibilidade obtidos variaram de 9.9 a12 para o teste de Flesch-Kincaid e 33,1 a 51,3 para o teste de Flesch Reading Ease. CONCLUSÕES: Os TCLE apresentaram altos graus de dificuldade para leitura. Apesar da aceitação pelo paciente não estar relacionada com fatores sociais ou demográficos, foi influenciado pela relação risco-benefício.

BACKGROUND: The written informed consent form (WICF) provides information that must be written in simple, easily understood language, highlighting voluntary participation safeguards, risks, possible benefits, and procedures. Currently, the possibility that research subjects do not fully understand the text of the WICF or their rights as participants, despite having signed the WICF and agreed to participate in the study, has been a point of discussion. AIM: To evaluate the readability of the WICFs, as well as to correlate research subject acceptance of the WICF with demographic status, social factors, risk-benefit relationship, and education level. METHODS: The study involved 793 patients treated in public or private hospitals and asked to give informed consent for their inclusion. Were reviewed patient medical charts in order to obtain demographic and social data, and was used the Flesch Reading Ease and the Flesch-Kincaid Readability Indices to evaluate the reading level of the WICF texts. RESULTS: Acceptance was higher (99.7%) among patients treated in public health care facilities and among patients (99.73%) who participated in protocols involving lower risk. Although acceptance was not influenced by education level, 462 patients (58.26%) had eight or less years of schooling. The obtained readability index ranged from 9.9 to 12 on the Flesch-Kincaid test, and from 33.1 to 51.3 on the Flesch Reading Ease test. CONCLUSION: The WICFs had high degree of reading difficulty. Although patient acceptance was not found to be related to demographic or social factors, it was found to be influenced by the risk-benefit relationship.

Modelo de Negócios para Unidade de Pesquisa Clínica em Estudos de Fase I em Oncologia no INCA / Business Model for Clinical Research Unit in Phase I Studies in oncology at the INCA

presente estudo teve como objetivo desenvolver um quadro referencial parafundamentar a estruturação e gestão de uma Unidade de Pesquisa Clínica (UPC) Fase I no INCA e apresentá-la na forma de Modelo de Negócios. Com uma metodologia exploratória e qualitativa, foi possível identificar que as regulamentações existentes não contribuem para o direcionamento e definição política e estratégica deste tipo de unidade como parte do Sistema deSaúde Brasileiro. Utilizamos, então, o referencial proposto por Osterwalder & Pigneur (2010), para expor a concepção do empreendimento nascente. Juntamente com a criação de cenários,simulações e especificação do ambiente em que a UPC fase I está inserida, foi mapeado, primeiramente, os aspectos mercadológicos, macroeconômicos, tendências e concorrentes em nível internacional e nacional. Em seguida foram estruturados os elementos pertinentes ao Modelo incluindo proposta de valor, interface com clientes, gestão de infraestrutura e aspectos financeiros. Os resultados apontam que os valores que a unidade proporciona é o diferencial dos serviços ofertados e possivelmente desperta o interesse para os clientes estreitarem relações. Os clientes incluem Governo e Órgãos de Saúde, Indústrias Farmacêuticas Nacionais e Indústrias Farmacêuticas Multinacionais, sendo esses últimos os principais geradores de receitas para a UPC fase I. Os recursos mais valiosos são os humanos, que por mais que representem o maior custo para a unidade, suas competências são inestimáveis. As parcerias estabelecidas são fundamentais para o crescimento nacional e permitem amortizar alguns custos facilitando a viabilidade em desenvolver estudos clínicos de fase I...

This study aimed to develop a standard of reference to support the structure and management in the Clinical Research Unit in Phase I (CRU Phase I) at INCA and present it as a Business Model.With an exploratory and qualitative methodology, we found that current National regulations do not contribute for the direction as well as not to set policy and strategy for this type of Unit aspart of Brazilian Health System. We propose a single reference model in order to explain a startup business according Business Model Generation by Osterwalder & Pigneur (2010). Usingscenarios and simulations, first we design the macroeconomic and market aspects, trends and international and national competitors. Following we described the Business Model usingcategories such as Key Activities; Key Resources; Partner Network; Value Proposition; Customers; Channels; Finances, Cost Structure as well as Revenue Streams. The results showthat the Value Proposition is the differential of the services offered by the Unit in addition raise the interest for customers to make these relations closer. Customers include Health Government Agencies, National Pharmaceutical Industries so as to Multinational Pharmaceutical Industries as the main generators of revenue for the CRU Phase I. Human resources are the most valuable due to their skills although represent high costs for the Unit. Partnerships are important for National growth in Science and Technology and helps to amortize costs to make feasible the phase I trials...

Revisão sistemática sobre tratamentos psicológicos para problemas relacionados ao crack / Systematic review of psychological treatments for problems related to crack

OBJETIVO: O objetivo deste artigo é apresentar uma revisão sistemática da literatura sobre tratamentos psicológicos oferecidos para usuários de crack. MÉTODOS: Foi realizada uma revisão sistemática por meio de uma busca na literatura internacional e nacional, indexada nas bases de dados Medline, SciELO, Lilacs e Web of Science. Os descritores utilizados foram: crack or crack cocaine or cocaine smokers (crack) and psychosocial treatment or psycotherapy or psychosocial treatment (tratamento psicológico) e a busca incluiu artigos publicados no período de 2001 a 2011. RESULTADOS: No total foram encontrados 155 artigos por meio dos descritores utilizados. Os artigos foram agrupados em três dimensões: tratamentos psicossociais na internação e cuidados continuados, relaxamento respiratório e outras técnicas comportamentais e abordagens fundamentadas na Entrevista Motivacional, Cognitivo-Comportamental e Modelo Transteórico de Mudança. CONCLUSÃO: Com base nos estudos examinados, pode ser formulado um elenco de algumas intervenções que estão sendo estudadas para o tratamento de usuários de crack e algumas apresentam resultados satisfatórios. Os poucos esforços de comparação entre técnicas resultaram em evidências de pouca ou nenhuma diferença, ainda que se registre o benefício para os usuários na aplicação de qualquer delas. Não existe consenso acerca da efetividade no tratamento de usuários de crack. Parece oportuno e necessário o aprofundamento dos estudos nesse campo.

OBJECTIVE: The objective of this paper is to present a systematic review of the literature on psychological treatments offered for crack users. METHODS: We performed a systematic review by searching the international and national literature indexed in Medline, SciELO, Lilacs and Web of Science. The keywords used were: crack or crack cocaine or cocaine smokers (crack) and psychosocial treatment or psycotherapy or psychosocial treatment (psychological treatment) and the search included articles published between 2001-2011. RESULTS: A total of 155 articles were found through the descriptors used. The articles were grouped into three dimensions: psychosocial treatments in hospital and continued care, deep breathing and other behavioral techniques and approaches based on Motivational Interviewing, Cognitive-Behavioral and Transtheoretical Model of Change. CONCLUSION: From the studies examined a cast of some interventions that are being studied for the treatment of crack users and some have satisfactory outcomes can be made. The few efforts to compare techniques resulted in evidence of little or no difference among them, even if they register the benefit to users in the application of any of them. There is no consensus on the effectiveness in the treatment of crack users. It seems appropriate and necessary deepening of the studies in this field.

Psychosocial and clinical predictors of retention in outpatient alcoholism treatment / Preditores psicossociais e clínicos de retenção ao tratamento para alcoolismo

OBJECTIVE: One of the factors associated with low rates of compliance in the treatment for alcoholism seems to be the intensity of craving for alcohol. This study aimed to evaluate the associations between alcohol craving and biopsychosocial addiction model-related variables and to verify whether these variables could predict treatment retention. METHODS: The sample consisted of 257 male alcoholics who were enrolled in two different pharmacological trials conducted at the Universidade de São Paulo in Brazil. Based on four factors measured at baseline - biological (age, race, and family alcoholism), psychiatric (depression symptoms), social (financial and marital status), and addiction (craving intensity, severity of alcohol dependence, smoking status, drinking history, preferential beverage, daily intake of alcohol before treatment) - direct logistic regression was performed to analyze these factors' influence on treatment retention after controlling for medication groups and AA attendance. RESULTS: Increasing age, participation in Alcoholics Anonymous groups, and beer preference among drinkers were independently associated with higher treatment retention. Conversely, higher scores for depression increased dropout rates. CONCLUSION: Health services should identify the treatment practices and therapists that improve retention. Information about patients' characteristics linked to dropouts should be studied to render treatment programs more responsive and attractive, combining pharmacological agents with more intensive and diversified psychosocial interventions.

OBJETIVO: Um dos fatores associados com baixas taxas de adesão ao tratamento para alcoolismo parece ser a intensidade da fissura pelo álcool. Este estudo objetiva avaliar a associação entre a fissura pelo álcool e variáveis relacionadas ao modelo biopsicossocial de dependência, bem como verificar se estas variáveis prevêem retenção ao tratamento. MÉTODO: A amostra foi composta por 257 homens dependentes de álcool que participaram de dois diferentes estudos clínicos que foram desenvolvidos na Universidade de São Paulo, Brasil. Baseado em quatro fatores medidos no início do tratamento - biológico (idade, raça e alcoolismo familiar), psiquiátrico (sintomas depressivos), social (condição econômica e status marital) e relacionado à dependência (intensidade da fissura, gravidade da dependência do álcool, status de ser fumante, tempo de consumo regular e problemático de bebidas alcoólicas, bebida preferencial, quantidade de etanol consumido ao dia) - um modelo de regressão logística direta foi desenvolvido para analisar o efeito destas variáveis sobre a retenção ao tratamento, controlando para a influência das medicações utilizadas e da participação em grupos de alcoólicos anônimos. RESULTADOS: Mais idade, participação em grupos de alcoólicos anônimos e preferência por cerveja foram fatores independentemente associados a maior retenção ao tratamento. Maior escore em depressão aumentou a chance de abandono. CONCLUSÃO: Serviços de saúde devem identificar práticas e profissionais que proporcionem melhora nas taxas de retenção. Informação sobre as características dos pacientes relacionadas ao abandono devem ser usadas para tornar programas de tratamento mais eficientes e atraentes, combinando agentes farmacológicos com mais intensivas e diversificadas intervenções psicossociais.

A nova declaração de Helsinque e o uso de placebo em estudos clínicos no Brasil: a polêmica continua / The new declaration of Helsinki and the use of placebo in brazilian clinical trials: controversy remains

Em 2000, dada a urgência de adequação à realidade científica vigente, iniciativas de revisão dos aspectos polêmicos da Declaração de Helsinque (DoH) à publicação de sua quinta versão na qual ficou estabelecido que o uso do placebo seria aceito apenas quando nenhum tratamento existisse. A Federal Drug Administration nos E.U.A., todavia, continuou a exigir controle-placebo, adotando o Guia de Boas Práticas Clínicas. Também a Agência ReguladoraEuropeia considerou tal proibição arbitrária e, junto a outras entidades, lançaram-se numa campanha contra a DoH. Em 2002 e 2004, Notas de Clarificação publicadas na DoH provocaram grande comoção mundial, culminando na versão de 2008. Apesarda divergência dentre vários grupos, sobretudo, quanto ao uso do placebo, o texto atual assumiu uma posição neutra, flexibilizando sua aplicação. Todavia, uma vez norma ética, a atual DoH fomentou o reinício das discussões sobre a necessidade de um documento mais ampla e uniformemente aceito. Hoje, esta polêmica ainda continua em alguns países, principalmente no Brasil, onde o Conselho Federal de Medicina (CFM) e a Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) proíbem o uso de placebo em estudos clínicos em território nacional, quando existir qualquer tratamento disponível. Este fato eliciou grande polêmica entre agências regulatórias e pesquisadores brasileiros. Assim, dado que, desde Nuremberg, a garantia do não enfraquecimento das normas de proteção dos sujeitos de pesquisa recrutados mundo afora é razão primordial de ser da DoH, a reabertura de diálogo em níveis nacional einternacional se faz premente perante a nova revisão comemorativa de seus 50 anos em 2014...

In 2000, given the urgency for the ethical guidelines adequacy to the present scientific standards, revision initiatives of the most controversial aspects of the Declaration of Helsinki (DoH). These efforts culminated with the publication of its fifth version stating that the use of placebo was acceptable when proven treatmentdoes not exist. The US Federal Drug Administration, however, continued demanding the placebo control and adopted the Good Clinical Practice Guidelines. The European regulatory agency also considered such prohibition arbitrary and, amongst other entities,started a campaign against the DoH. In 2002 and 2004, Clarification Notes published on the DoH promoted extensive controversy worldwide, concluded at its version of 2008. Despite the divergence amongst many groups, especially on placebo use, the current text assumed a more neutral positioning, flexibilising its application. Being an ethical norm, the current DoH re-started the discussions about thenecessity of a document of uniform worldwide acceptance. Today, the controversy still remains in a few countries, especially in Brazil, where governmental regulatory agencies – namely the Federal Council of Medicine and the National Commission for Research Ethics – posed a ban on the placebo use in clinical trials nationally,when there is available treatment, corroborating with the ongoingcontroversy amongst regulatory agencies and researchers in Brazil.Therefore, since Nuremberg, given the warranty of not weakening the protection of research subjects recruited throughout the worldconstitutes the DoH most desired aim, dialogue must be resumed both nationally and internationally, considering the upcoming revisionin 2014, at the DoH 50th anniversary...

Estudos clínicos de não inferioridade / Noninferiority clinical trials

Comparações de não inferioridade são delineamentos experimentais comuns de estudos clínicos, mas requerem cuidado no planejamento, condução e análise dos resultados. Neste artigo o autor apresenta exemplos de estudos de não inferioridade e os diferencia dos estudos de superioridade. Tópicos relevantes a este tipo de estudo são discutidos, tais como pressupostos de constância e sensibilidade de ensaio, escolha do controle ativo e a preocupação com o fenômeno de biocreep, escolha da margem de não inferioridade, questões relacionadas à condução do estudo, estratégias de análise como intenção-de-tratar vs. por-protocolo e a reversão de conclusões de não inferioridade e superioridade.

Estudos clínicos em cirurgia: um especial desafio

O caminho, apontado por especialistas em medicina baseada em evidências, é a realização inicial de revisões sistemáticas sobre o assunto em questão, seguida da implementação de estudos clínicos prospectivos,, porém sem aleatorização, para só então iniciar os estudos clínicos aleatórios sobre os assuntos de maior relevância e impacto clínico para a população.O consenso geral, no entanto, é de que a área da cirurgia está muito carente de estudos clínicos aleatórios, que têm um valor inerente, em termos de evidência científica, não alcançado pelos relatos de séries de casos. Ou seja, ainda que seja complicado implementar esse tipo de estudo, há muitas questões ainda sem resposta em áreas cirúrgicas como a ortopedia, justamente porque as séries de casos não são capazes de respondê-las. Algumas evidências importantes em saúde só poderão ser obtidas com estudos clínicos aleatórios. Há que se produzi-los.

Efeitos da oxigenioterapia hiperbárica no tratamento da lesão medular traumática: revisão sistemática / Efectos de la terapia hiperbárica en el traumatismo raquimedular: revisión sistemática / Effects of hyperbaric oxygen therapy after spinal cord injury: systematic review

OBJECTIVE: to conduct a systematic review of experimental and clinical studies evaluating the effect of hyperbaric oxygen therapy on the spinal cord injury. METHODS: ninety-three studies were identified in the database Pubmed. Among these, through a set of inclusion/exclusion criteria, 11 articles published between 1963 and 2009 were selected. In the nine experimental studies, different ways to apply the treatment were observed. The measured outcomes were: functional, histological, biochemical and electrophysiological. RESULTS: in most of the studies, the results show recovery of locomotor function, histology and/or biochemical features. Regarding the two studies in clinical samples, the results are controversial. The samples are heterogeneous and the application of hyperbaric oxygen therapy is not the same for all patients in each study. CONCLUSION: considering the results of this review, further studies are necessary to define the role of hyperbaric oxygen therapy in acute spinal cord injury.

OBJETIVO: realizar uma revisão sistemática dos estudos experimentais e clínicos relacionados com a utilização da oxigenioterapia hiperbárica no traumatismo raquimedular. MÉTODOS: noventa e três estudos foram identificados no Pubmed, sendo selecionados 11 artigos para análise, 9 experimentais e 2 clínicos, publicados entre 1963 e 2009. Os estudos experimentais apresentaram diferentes formas de tratamento, sendo o desfecho final mensurado pelas diferentes avaliações: funcional, histológica, bioquímica e eletrofisiológica. RESULTADOS: na maioria dos estudos foi observada uma recuperação da função locomotora, histológica e/ou bioquímica. Entretanto, os resultados dos estudos clínicos se mostraram controversos, pelo fato de as amostras serem heterogêneas e a administração da oxigenioterapia hiperbárica ser diferente quanto à dose e o tempo de aplicação. CONCLUSÃO: considerando os resultados desta revisão, será necessária a realização de mais estudos para se ter uma definição sobre a eficácia da oxigenioterapia hiperbárica na lesão medular aguda.

OBJETIVO: realizar una revisión sistemática de estudios experimentales y clínicos que evaluaban los efectos de la terapia hiperbárica en el traumatismo raquimedular. MÉTODOS: se identificaron noventa y tres estudios en el Pubmed. De estos, por un conjunto de criterios de inclusión y exclusión, se seleccionaron 11 artículos publicados entre 1963 y 2009. Entre los nueve estudios experimentales, se observaron diferentes formas de aplicación del tratamiento. Los resultados mensurados fueron: funcional, histológico, bioquímico y electrofisiológico. RESULTADOS: los resultados muestran, en la mayoría de los estudios, recuperación de la función locomotora, histología y/o características bioquímicas. Tratándose de los estudios clínicos, los resultados son controvertidos. Las muestras son heterogéneas y la aplicación de la terapia hiperbárica no es igual para todos los pacientes en cada estudio. CONCLUSIÓN: considerando los resultados de esta revisión, se hacen necesarios más estudios para definir el papel de la terapia hiperbárica en la lesión medular aguda.

Revisão da Maytenus ilicifolia Mart. ex Reissek, Celastraceae. Contribuição ao estudo das propriedades farmacológicas / Review of Maytenus ilicifolia Mart. ex Reissek, Celastraceae. Contribution to the studies of pharmacological properties

A Maytenus ilicifolia Mart. ex Reissek, Celastraceae, vem sendo utilizada à muitos anos na terapêutica clínica, contudo suas propriedades farmacológicas continuam sob estudo. O objetivo desse trabalho é fornecer subsídios teóricos para o aprimoramento dos estudos, em especial os estudos clínicos, e assim estabelecer definitivamente as propriedades reais da Maytenus ilicifolia.

The Maytenus ilicifolia Mart. ex Reissek, Celastraceae has been used for many years as a medicine in the therapeutic in Brazil. However, the pharmacological action still under evaluation by many research centres. The aim of this study is stablish, based in clinical trials, the real properties of Maytenus ilicifolia.

Avaliação do efeito hipoglicemiante de Cissus sicyoides em estudos clínicos fase II / Evaluation of the hypoglycemic effect of Cissus sicyoides in phase II clinical trials

O estudo objetivou realizar ensaios clínicos de fase II com o infuso das folhas de Cissus sicyoides L (Vitaceae) para investigar a eficácia terapêutica desse vegetal em voluntárias intolerantes à glicose (GIG n = 14) e diabéticas (GD n = 12) entre 30 e 59 anos de idade no Hospital Universitário Lauro Wanderley/UFPB. O chá foi preparado com 1g do pó das folhas secas, diluído em 150 mL de água quente por 10 minutos (uso popular), dose única, por um período de 7 dias (fase aguda). No GIG verificou-se a interação entre a glicemia e a insulina através do Teste Oral de Tolerância à Glicose, sem e com a ingestão do infuso. A glicemia e insulinemia foram determinadas nos tempos 0, 1, 2 e 3 h. Para o GD avaliou-se a variação espontânea da glicemia (em jejum e em repouso nos tempos 0, 1, 2 e 3 h) e o perfil glicêmico (antes e 2 h após as refeições) na ausência e na presença do chá. No GIG, o chá das folhas teve atividade hipoglicemiante significativa aos 120 minutos, porém, não houve aumento da insulinemia, além da fisiológica, sugerindo que esse efeito não ocorreu por liberação ou secreção da mesma. No GD o infuso não apresentou efeito hipoglicemiante significativo.

This study aimed to perform Phase II clinical trials with the infusion of the leaves of Cissus sicyoides L to investigate its therapeutic effectiveness in glucose-intolerant (GIG n = 14) and in type 2 diabetic (GD n = 12) volunteers, 30 to 59 years old, at Hospital Universitário Lauro Wanderley/UFPB. The tea was prepared with 1g of dust falling leaves diluted in 150 mL of hot water for 10 minutes (popular usage), in single doses, for 7 days (acute phase). In the GIG, the interaction between the glicemy and the insulin was verified through two oral tests of glucose tolerance, with and without infusion's ingestion. The glicemy and the insulinemy were determined at 0, 1, 2, and 3 hours. For GD, the spontaneous variation of glicemy (during fasting and resting periods, at 0, 1, 2, and 3 hours), and the glicemic profile (before and 2 hours after meals) were evaluated in the absence and in the presence of the tea. For GIG, the tea of the leaves revealed considerable hypoglycemic activity at 120 minutes; however there was no insulinemy increase, beyond the physiological, suggesting that this effect did not happen because of insulinemy's liberation or secretion. For GD, the tea did not demonstrate considerable hypoglycemic activity.

Efeitos antiplaca e anti-gengivite associados ao uso de um anti-séptico bucal contendo óleos essenciais no protocolo terapêutico desinfecção de boca-total em estágio único / Anti-plaque and anti-inflammatory effects associated with an essential-oils containing mouthrinse in the “one-stage full-mouth disinfection” therapeutic protocol

Objetivos: Avaliar os efeitos antiplaca e antigengivite de um anti-séptico bucal contendo óleos essenciais no protocolo“desinfecção de boca-total em estágio único”. Metodologia: Índice de placa (IP) e Índice gengival modificado(IGM) foram mensurados pelo mesmo examinador treinado e calibrado, em todos os dentes presentes, de 50 indivíduos com periodontite leve. Adicionalmente, foi obtido o nível de proteína total em amostras de saliva não estimulada. Os indivíduos foram distribuídos aleatoriamente em um dos seguintes grupos: “desinfecção de boca-total em estágio único” associada aos óleos essenciais (n = 25) ou “desinfecção de boca-total em estágio único” associada a placebo (n = 25). Após a realização dos procedimentos mecânicos os participantes realizaram bochechos duas vezes ao dia por sessenta dias consecutivos. Os parâmetros clínicos e salivares foram obtidos inicialmente (T0), aos dois (T1) e seis meses (T2). Resultados: A análise intergrupos demonstrou uma redução significativa dos parâmetros periodontais clínicos (IP e IGM) no grupo teste em relação ao placebo (ANOVA e teste t Student, p < 0,05). Além disso, o grupo teste apresentou maior redução de gengivite do que de acúmulo de placa (Mann-Whitney, p<0,05). Em acréscimo, apenas o grupo teste apresentou redução do nível total de proteína na saliva (Kruskal-Wallis, p < 0,05).Conclusões: Os efeitos anti-placa e antigengivite previamente demonstradas pelos óleos essenciais também foram observadas quando da sua aplicação no protocolo “desinfecção de boca-total em estágio único”.

Objectives: To evaluate anti-plaque and anti-gingivitis effects of an essential-oils containing mouth-rinse in the “onestagefull-mouth disinfection” protocol. Methods: The same calibrated examiner measured plaque and modified gingivalindices of all teeth in fifty subjects with mild periodontitis. In addition, total level of protein in unstimulated whole salivawas determined. The subjects were randomly allocated in either: “one-stage full-mouth disinfection” plus essential oils (n= 25) or “one-stage full-mouth disinfection” plus placebo (n= 25). After finishing the mechanical procedures subjects rinsed at home twice a day for the following sixty days. All parameters were monitored at baseline (T0), 2- (T1) and 6- months (T2). Results: The inter-group analysis showed higherreductions of PlI and MGI in the test-group compared to the placebo group (ANOVA and Student-t test, p <0,05).Moreover, test group showed higher reductions regarding gingivitis than plaque amount (Mann-Whitney, p < 0,05). Only the test group revealed a reduction of the total protein level in the saliva, while this type of periodontaltherapy did not alter the level of alkaline phosphatases (Kruskal-Wallis, p < 0,05). Conclusions: The anti-plaque andanti-inflammatory effects previously demonstrated by essential oils were observed after use in the “one stagefull-mouth disinfection”.

Current clinical research environment: focus on psychiatry

The introduction of international guidelines on Good Clinical Practices (GCP) in 1996, immediately followed by the publication of Resolution CNS 196/96 in Brazil, created a great opportunity for Brazilian research centers to participate in international trials. Such studies must be strictly monitored in order to assure compliance with the regulations, as well as with the standards of patient safety. Clear agreement among the investigator, the sponsor and the institution carrying out the study must be previously defined in order to avoid any conflicts of interest during or after the study. Operational aspects, such as the time needed to gain regulatory approval of the study design, strategies for patient recruitment/retention and appropriate logistics, are also important. In 2005, the Brazilian National Clinical Research Network was established, bringing together a number of research centers in teaching hospitals. The objective was to subsidize public clinical research with state-of-the-art practices and appropriate technical/scientific training programs. The development of research protocols that prioritize public health care needs in Brazil is other fundamental goal of this network. This article addresses general aspects of clinical research, as well as some specific issues in psychiatry. Improving the health and quality of life of the global population is certainly the major objective of all of the work done in this area.

A introdução de diretrizes internacionais de Boas Práticas Clínicas, em 1996, imediatamente seguida pela publicação da Resolução do Conselho Nacional de Saúde 196/96, abriu uma grande oportunidade para a participação de centros de pesquisa brasileiros em estudos internacionais. Tais estudos devem ser estritamente monitorados, a fim de assegurar a adesão às legislações, assim como garantir a segurança dos pacientes envolvidos. A fim de evitar possíveis conflitos de interesse durante e após o estudo, todos os aspectos relacionados devem ser claramente definidos previamente entre o pesquisador, o patrocinador e a instituição. Aspectos operacionais, tais como tempo para aprovação regulatória do estudo, métodos de recrutamento e retenção de pacientes e a logística em geral, também são importantes. Em 2005, a Rede Nacional de Pesquisa Clínica foi criada no Brasil, somando a experiência de vários centros de pesquisa ligados a hospitais de ensino. Seu objetivo é reforçar a atividade de pesquisa clínica no país, com práticas atualizadas e adequado treinamento técnico-científico. O desenvolvimento de protocolos de pesquisa que foquem as prioridades de saúde do país é outro objetivo fundamental da Rede. Aspectos gerais da pesquisa clínica e algumas particularidades em Psiquiatria são discutidos no artigo. O objetivo final de todo o trabalho nesta área de pesquisa é, sem dúvida, a busca de melhores condições de saúde e qualidade de vida da população.

Células-tronco mesenquimal: uso potencial em transplante, expansão e aplicações clínicas / Mesenchymal stem cells: transplantation potential, expansion and clinical applications

As células-tronco mesenquimais podem ser isoladas da medula óssea, sangue de cordão umbilical, tecido adiposo, derme, músculos e são capazes de diferenciação e reconstituição de inúmeros tecidos. Nesta pequena revisão são discutidos aspectos relacionados com o possível potencial no transplante e em outras aplicações clínicas das células-tronco mesenquimais. São discutidos os critérios que devem ser observados nos estudos e sumarizados os resultados e as perspectivas dos ensaios já realizados com as células-tronco mesenquimais.

Mesenchymal stem cells are a human stem cells isolated from bone marrow, umbilical cord blood, adipose tissues dermis and muscles and are capable to differentiation and reconstitution of many tissues. In this short review I discuss many features about the potential transplant and clinical applications of MSC. I also discuss the criterias for the applications and summarize the results and perspectives of the clinical trials with MSC.

Intervenções percutâneas em pacientes multiarteriais / Percutaneous coronary intervention in patients with multivessel disease

Discutimos os resultados dos sete estudos randomizados comparando a angioplastia transluminal coronária e a cirurgia de revascularização miocárdica no tratamento da doença coronária obstrutiva em pacientes multiarteriais. Os resultados demonstram que a mortalidade tardia foi semelhante entre as duas opções de tratamento e que a necessidade de reintervenção foi maior nos pacientes tratados com angioplastia. Os stents coronários foram capazes de reduzir as complicações imediatas e a reestenose coronária pós-angioplastia convencional. Analisamos os dois estudos já publicados, ARTS e ERACI II, comparando-se novamente as duas opções de tratamento. Os stents coronários otimizaram os resultados da angioplastia e reduziram a necessidade de reintervenção nos pacientes tratados percutaneamente. É possível que, no futuro, stents liberadores de drogas, tais como sirolimus e taxol,possam ser utilizados no tratamento desses pacientes, reduzindo ou mesmo abolindo as reintervenções pós-angioplastia...

We reviewed the results of 7 randomized trials, comparing percutaneous transluminal coronary angioplasty vs. coronary artery bypass grafting in the treatment of patients with multivessel coronary heart disease. The results showed no differences in the late mortality, but with more reinterventions in patients treated by percutaneous transluminal coronary angioplasty. The utilization of the coronary stents reduced the acute complications and the restenosis of percutaneous transluminal coronary angioplasty. In the analysis of the two published ARTS and ERACI II trials, we found an important reduction in the need of reinterventions in patients with multivessel disease. In the future the utilization of drug eluting stent with sirolimus or taxol can improve the results of percutaneous transluminal coronary angioplasty and reduce or abolish the need of reinterventions